HS = hepatic steatosis, viêm gan nhiễm mỡ.LB = liver biopsy, sinh thiết gan.
FD = focal disturbance ratio, tỉ lệ nhiễu khu trú.
HFG= hepatic fat fraction, phân lượng mỡ gan
ASQ= acoustic structure quantification, định lượng cấu trúc âm.
PDF=probability density function, hàm mật độ xác suất
MRI - PD FF= Magnetic resonance imaging-proton density fat fraction, [cộng hưởng từ proton mật độ mỡ], là dấu ân sinh học tạo hình định lượng dùng đo phân lượng mỡ của mô, bằng cách hiệu chỉnh cường độ tín hiệu MRI.
Kỹ thuật siêu âm khảo sát gan nhiễm mỡ: Đánh giá quan trọng
Bozic D, Podrug K, Mikolasevic I, Grgurevic I. Ultrasound Methods for the Assessment of Liver Steatosis: A Critical Appraisal. Diagnostics (Basel). 2022 Sep 22;12(10):2287. doi: 10.3390/diagnostics12102287. PMID: 36291976; PMCID: PMC9600709.
HS = hepatic steatosis, viêm gan nhiễm mỡ. LB = liver biopsy, sinh thiết gan. FD = focal disturbance ratio, tỉ lệ nhiễu khu trú. HFG= hepatic fat fraction, phân lượng mỡ gan ASQ= acoustic structure quantification, định lượng cấu trúc âm. PDF=probability density function, hàm mật độ xác suất
MRI-PDFF=magnetic resonance imaging-proton density fat fraction, MRI-proton mật độ mỡ
DẪN NHẬP
Từ lâu siêu âm B-mode được sử dụng phổ biến trong đánh giá gan nhiễm mỡ (HS) . Tuy nhiên, có những điểm yếu đã biết qua nhiều năm, bao gồm ý kiến khác biệt giữa các quan sát viên, độ nhạy thấp đối với gan nhiễm mỡ nhẹ (hàm lượng mỡ trong gan <20%) và độ chính xác thấp ở bệnh nhân bị xơ gan [2].
Theo WFUMB, hai tiêu chuẩn được coi là tiêu chuẩn tham chiếu trong chẩn đoán HS: sinh thiết gan (LB) và chụp cộng hưởng từ proton mật độ mỡ (MRI-PDFF) [3]. Tùy thuộc vào tỷ lệ tế bào gan bị thâm nhiễm mỡ, một hệ thống phân loại bệnh học cho HS đã được phát triển và dùng làm tài liệu tham khảo để kiểm tra độ chính xác các phương pháp không xâm lấn (Bảng 1) [4]. Tuy nhiên, LB có những nhược điểm, như tính xâm lấn, thể tích mẫu nhỏ và sự khó chịu của bệnh nhân.
DẪN NHẬP
Từ lâu siêu âm B-mode được sử dụng phổ biến trong đánh giá gan nhiễm mỡ (HS) . Tuy nhiên, có những điểm yếu đã biết qua nhiều năm, bao gồm ý kiến khác biệt giữa các quan sát viên, độ nhạy thấp đối với gan nhiễm mỡ nhẹ (hàm lượng mỡ trong gan <20%) và độ chính xác thấp ở bệnh nhân bị xơ gan [2].
Theo WFUMB, hai tiêu chuẩn được coi là tiêu chuẩn tham chiếu trong chẩn đoán HS: sinh thiết gan (LB) và chụp cộng hưởng từ proton mật độ mỡ (MRI-PDFF) [3]. Tùy thuộc vào tỷ lệ tế bào gan bị thâm nhiễm mỡ, một hệ thống phân loại bệnh học cho HS đã được phát triển và dùng làm tài liệu tham khảo để kiểm tra độ chính xác các phương pháp không xâm lấn (Bảng 1) [4]. Tuy nhiên, LB có những nhược điểm, như tính xâm lấn, thể tích mẫu nhỏ và sự khó chịu của bệnh nhân.
Siêu âm B-mode
Siêu âm B-mode là một phương pháp phổ biến, giá rẻ và không xâm lấn, không bức xạ ion hóa [2]. Do những đặc điểm này, siêu âm được Hiệp hội Nghiên cứu về Gan Châu Âu (EASL), Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh tiểu đường Châu Âu (EASD) và Hiệp hội Nghiên cứu Béo phì Châu Âu (EASO) xác nhận là phương pháp thích hợp để chẩn đoán và theo dõi người lớn mắc NAFLD [20]. Theo phân tích tổng hợp lớn bao gồm 4720 bệnh nhân và điều tra độ chính xác của siêu âm so với LB trong chẩn đoán HS, siêu âm có độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 85% và 94%, với diện tích 0,93 (0,91–0,95) dưới giá trị đường cong ROC (AUROC) [21]. Tuy nhiên, siêu âm chỉ phát hiện được gan nhiễm mỡ khi ít nhất 20% tế bào gan đã chuyển hóa thành mỡ, nên không nhạy với các trường hợp HS nhẹ.
Các tính năng chính của siêu âm đối với HS bao gồm tăng độ sáng của gan (tăng so với vỏ thận phải), mờ đường viền mạch máu, giảm đậm độ phần sâu gan, hình ảnh cơ hoành và túi mật khó phân biệt và nhiễm mỡ vùng khu trú (FFS) [2].
Mờ mạch máu là giảm phân biệt ranh giới của các mạch máu trong gan và hẹp lòng mạch, do suy giảm sóng âm và tái hiện mạch máu. Tăng suy giảm của sóng âm là nguyên nhân hình ảnh kém rõ của các mạch máu trong gan, cơ hoành, phần sau của thùy gan phải và thành túi mật. FFS là vùng gan không nhiễm mỡ, không có hiệu ứng khối trên các mạch hoặc nhánh mật lân cận và thường nằm ở giường túi mật; gần dây chằng liềm falciform; hoặc ở các vùng quanh cửa, quanh tĩnh mạch và dưới bao gan [2,3]. Điều này do lưu lượng máu khác biệt dẫn đến dòng chất béo khác nhau đến tế bào gan. Sáu kiểu HS khác nhau đã được mô tả: lan tỏa, địa lý, khu trú, dưới bao, đa ổ và quanh mạch máu [22].
Tương tự, các vùng tăng âm của nhiễm mỡ khu trú (FFI) cũng được phát hiện. Để phân biệt các vùng này với các tổn thương gan khu trú khác, đôi khi cần siêu âm có cản âm (CEUS). Cả FFS và FFI đều thiếu các đặc điểm của các tổn thương gan khu trú khác, vì không chèn ép hoặc choán chỗ các mạch máu lân cận cũng như các ống dẫn mật.
Các đặc điểm hình thái của HS do siêu âm phát hiện được dùng để xác định mức độ nghiêm trọng của bệnh gan nhiễm mỡ (Bảng 2) [23].
Tạo hình Doppler màu, Color Doppler Imaging
Khi xem xét các đặc điểm Doppler của gan nhiễm mỡ, một số tác giả đã chứng minh dòng chảy một pha trong tĩnh mạch gan ở một tỷ lệ bệnh nhân đáng kể và nhận thấy còn đặc hiệu hơn để mô tả đặc điểm của HS so với xơ gan [39,40]. Mohamadini và cộng sự báo cáo tỷ lệ mắc các dạng sóng một pha và hai pha tăng lên cùng với sự gia tăng mức độ nặng của gan nhiễm mỡ, với tỷ lệ lần lượt là 10%, 55% và 80% đối với các dạng gan nhiễm mỡ nhẹ, trung bình và nặng [39]. Những phát hiện này, với các kết quả tương tự của các tác giả khác, là do tế bào gan sưng lên do nhiễm mỡ làm giảm tính đàn hồi của bao gan và gây áp lực lên các tĩnh mạch gan [40].
Theo Alizadeh và cộng sự, sự khác biệt đáng kể cũng được phát hiện tính chất pulsatility của tĩnh mạch cửa (PV), tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của HS [40]. Có mối tương quan nghịch giữa chỉ số đập của tĩnh mạch cửa (Pulsatile Index) và mức độ nhiễm mỡ nghiêm trọng, nghi do thẩm thấu chất béo vào thành tĩnh mạch Cửa. Các rối loạn huyết động khác cũng thấy ở tĩnh mạch lách, bao gồm giảm vận tốc tâm thu đỉnh (PSV) có liên quan đến độ nặng của HS [40].
CDUS cũng đã được xác minh khi đánh giá FFI và FFS, do sự dẫn lưu tĩnh mạch bất thường thường xảy ra ở những khu vực này [41,42]. Tuy nhiên, phần lớn những thay đổi huyết động này là do sự tích tụ chất xơ trong gan, ngay cả ở những bệnh nhân có nguyên nhân bệnh gan mạn tính CLD khác, không có thâm nhiễm mỡ, như viêm gan siêu vi. Do đó, các phát hiện Doppler có thể giúp phát hiện HS dựa trên các tính năng hình B mode, nhưng không chỉ cho HS và nên không được áp dụng như vậy.
Tính điểm siêu âm bán định lượng, Semi-Quantitative Ultrasound Scores
Ba điểm bán định lượng đã được phát triển để đáp ứng nhu cầu đánh giá HS chính xác hơn: chỉ số gan thận (HRI), thang điểm Hamaguchi và chỉ số gan nhiễm mỡ siêu âm (US-FLI) [24].
Chỉ số gan thận được tính từ tỷ lệ độ sáng giữa gan và vỏ thận [25]. Quy trình bao gồm chọn 2 vùng quan tâm (ROI), bao gồm phân thùy VI của gan và cực trên vỏ thận phải. Độ sáng trung bình của ROI được xác định bằng cách sử dụng các giá trị số được gán cho các pixel thang độ xám và sau đó chỉ số này được tính toán [2]. Một số máy siêu âm thực hiện phần mềm tự động tính toán chỉ số [25,26]. Các tác giả khác đã sử dụng phần mềm riêng phân tích ảnh ở định dạng JPEG hoặc thực hiện phân tích biểu đồ trên ảnh DICOM [27,28]. Web và cộng sự đã sử dụng LB làm phương pháp tham chiếu trong một nghiên cứu trên 111 bệnh nhân mắc bệnh gan mãn tính (CLD) và các giá trị ngưỡng được đề xuất cho S1, S2 và S3 là 1,49 (AUROC 0,99), 1,86 (AUROC 0,96) và 2,23 (AUROC 0,96), tương ứng [25]. Petzold và cộng sự đã xác định giá trị ngưỡng HRI là 1,46 đối với ≥S1 với độ nhạy 42,7% và độ đặc hiệu 90,7% (AUROC 0,680) trên một nhóm gồm 157 bệnh nhân mắc CLD [29]. Gần đây, một nghiên cứu hồi cứu bao gồm 267 bệnh nhân được siêu âm bụng và LB ngẫu nhiên sau đó và chứng minh rằng HRI ≥ 1,4 tương ứng với giá trị tiên đoán dương tính (PPV) >95% đối với HS ≥ 10%, trong khi HRI ≤ 1,17 có giá trị PPV >95% đối với HS ≤ 5% [30]. Stahlschmidt và cộng sự đã chứng minh rằng HRI không phù hợp để ước tính HS ở những bệnh nhân bị xơ gan tiến triển do sự thay thế chất béo cho xơ hóa trong quá trình tiến triển của NAFLD. Trên nhóm 34 bệnh nhân nghi ngờ HS và xơ gan tiến triển, họ cho thấy mối tương quan yếu (R = 0,33; p = 0,058) về điểm số tỷ lệ chất béo thu được từ HRI và MRS, với AUROC là 0,74 khi phân biệt bình thường với nhẹ so với gan nhiễm mỡ từ trung bình đến nặng (>15% trên MRS) [31]. Tương tự, HRI không nên được sử dụng ở những bệnh nhân thận mãn tính, vì vỏ thận tăng độ hồi âm khi xơ hóa thận. Mặc dù một số tác giả đã chứng minh hiệu quả trong định lượng HS, nhưng HRI vẫn chưa được xác nhận trong các thử nghiệm lâm sàng lớn [25,27].
Để cải thiện việc đánh giá HS, Hamaguchi đã đưa ra thang điểm Hamaguchi vào năm 2007, dựa trên bốn phát hiện của siêu âm: độ tương phản echo gan thận (sự tương phản giữa nhu mô gan và thận phải), độ sáng của gan (cường độ echo cao từ nhu mô gan), giảm âm vùng sâu (sự suy giảm của echo ơ phần sâu của gan và hình ảnh cơ hoành) và làm mờ mạch máu (biên giới của các mạch gan và thu hẹp lòng mạch) [32]. Theo Hamaguchi và cộng sự, HS được xác định bằng điểm ≥2 và nhiễm mỡ trung bình-nặng bằng điểm ≥4 [32]. Sử dụng LB làm phương pháp tham chiếu, thang điểm Hamaguchi thể hiện tỷ lệ độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 91,7% và 100%, với AUROC 0,98 trong việc phát hiện HS (≥10%) ở 94 người trưởng thành Nhật Bản có bệnh gan mạn CLD [25]. Một nghiên cứu khác đã xác nhận điểm Hamaguchi ở 167 bệnh nhân có và không có NAFLD để phát hiện ≥S1, và chứng minh độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 82% và 100%, với 0,94 AUROC so với CAP là phương pháp tham chiếu [33].
Tương tự như thang điểm Hamaguchi, US-FLI dựa trên một số thông số siêu âm: độ suy giảm chùm siêu âm; tương phản về độ phản âm giữa gan và thận; hình ảnh của các mạch máu, cơ hoành và thành túi mật; cũng như sự có mặt của FFS [34,35]. NAFLD được coi là xác nhận với số điểm ≥2 [35].
Ballestri và cộng sự đã đánh giá độ chính xác của điểm US-FLI ở 53 bệnh nhân mắc HS khi loại trừ NASH [35]. Họ kết luận US-FLI là một yếu tố dự đoán độc lập về NASH (tỷ lệ chênh lệch (OR) 2,236, p = 0,007). US-FLI <4 có 94% giá trị tiên đoán âm (NPV) trong việc loại trừ NASH nghiêm trọng theo tiêu chí của Kleiner [35]. Những kết quả này đã được xác nhận trong một nghiên cứu hồi cứu bao gồm 208 bệnh nhân thuộc nhóm dân số béo phì trung bình. Các tác giả đã sử dụng LB đối chiếu, và thấy mạch máu mờ và hình ảnh thành túi mật kém rõ là các số liệu quan trọng nhất, nhưng cũng chứng minh độ chính xác kém của US-FLI trong việc phân biệt gan nhiễm mỡ với NASH khi US-FLI ≥5 ( AUROC 0,649) [36]. Vài năm sau nghiên cứu ban đầu, Ballestri đã xác định các giá trị giới hạn US-FLI cho 3 mức độ nhiễm mỡ trong nghiên cứu trên 352 bệnh nhân được sinh thiết với các CLD khác nhau, cụ thể là nhiễm mỡ nhẹ ≥2 (AUROC 0,934), trung bình ≥3 (AUROC 0,958) và nặng ≥5 (AUROC 0,954), với tỷ lệ độ nhạy cao hơn 86% và tỷ lệ độ đặc hiệu trên 87% [37].
Một bài báo được xuất bản gần đây đã so sánh US-FLI với CAP ở 96 bệnh nhân mắc NAFLD và cho thấy rằng US-FLI ≥6 có 94% PPV đối với bệnh gan nhiễm mỡ >S2, trong khi US-FLI ≤3 có NPV là 100% đối với bệnh gan nhiễm mỡ >S2, với khả năng phân biệt tốt đối với các mức độ nhiễm mỡ khác nhau (điểm AUROC là 0,88 đối với S1 và 0,90 đối với S2) [38].
Mặc dù đơn giản, nhưng cách tiếp cận bán định lượng này với HS có những hạn chế do khả năng tái lập của siêu âm không đủ, và phụ thuộc vào chất lượng máy siêu âm. Hiện tại, các máy siêu âm cao cấp có xu hướng đánh giá thấp mức độ nặng của HS do dùng công nghệ thâm nhập siêu âm tốt hơn nhằm vào những bệnh nhân ngày càng thừa cân. Theo lý luận này, hình ảnh B mode, từ các hãng máy siêu âm khác nhau, có thể không giống nhau theo trải nghiệm cá nhân.
Quantitative Ultrasound-Based Methods
Mục tiêu của các phương pháp định lượng là tìm ra mối liên hệ giữa các đặc tính vật lý của mô gan (các túi mỡ trong tế bào gan có các trở kháng khác nhau) và các tín hiệu siêu âm nhận được phân tán bởi mô. Các tín hiệu siêu âm này sau đó được phân tích để ước tính suy hao phụ thuộc vào tần số và tán xạ ngược [43].
Theo WFUMB, các kỹ thuật của siêu âm để định lượng HS được chia thành các kỹ thuật dựa trên quang phổ, ước tính hệ số suy giảm (AC) và hệ số tán xạ ngược (BSC); và các kỹ thuật dựa trên thống kê đường bao của US tán xạ ngược, đánh giá định lượng cấu trúc âm (ASQ) và chuẩn hóa biến đổi khu trú (NLV), hoặc dựa trên ước tính tốc độ âm thanh [3].
AC đo lượng năng lượng US mất đi qua gan, trong khi BSC đo năng lượng US trả về từ mô [44].
Theo Cook, việc sử dụng envelope statistic [thống kê phong bì] là một phương pháp tương đối mới, một dạng giảm kích thước được nhắm mục tiêu làm giảm biến thể ước tính và dự đoán so với các phương pháp thống kê đa biến tiêu chuẩn, bằng cách tăng kích thước mẫu lên nhiều lần [ 45].
Để hiểu rõ hơn về chủ đề này, việc phân loại các kỹ thuật khác nhau của siêu âm được sử dụng để định lượng HS được trình bày một cách có hệ thống trong Sơ đồ 2.
Spectral Based Techniques
Tham số suy giảm có kiểm soát, Controlled Attenuation Parameter (CAP)
Thông số suy giảm có kiểm soát là một tính năng thêm vào hệ thống FibroScan 502 Touch và 630 (Echosens, Paris, Pháp), được thực hiện bằng cách sử dụng đầu dò M (3,5 MHz) hoặc XL (2,5 MHz). CAP đo sự suy giảm biên độ của sóng âm qua gan là đo lượng chất béo trong tế bào gan, với kết quả trong khoảng từ 100 đến 400 dB/m [46,47]. Việc lựa chọn đầu dò thích hợp được phần mềm tích hợp tự động đề xuất tùy thuộc vào khoảng cách giữa da và gan (SCD). Trong trường hợp SCD >25 mm, nên sử dụng đầu dò XL.
Cách tiến hành
Sau khi thực hiện các hướng dẫn chung về tư thế và nhịp thở (Bảng 3), các đối tượng được quét từ khoảng liên sườn bên phải với đầu dò M hoặc XL [48,49]. Hệ thống FibroScan ước tính độ cứng của gan và CAP sử dụng cùng tín hiệu siêu âm và chỉ tính toán CAP khi LSM liên quan hợp lệ [38]. Các tiêu chí chất lượng cụ thể cho các phép đo CAP vẫn chưa được xác định rõ, mặc dù một số nghiên cứu đã chứng minh độ tin cậy tốt hơn cho các phép đo CAP khi phạm vi liên vùng (IQ) trên giá trị CAP trung bình là <30% hoặc <40 dB/m về mặt tuyệt đối. Nhưng điều này không được xác nhận trong các nghiên cứu khác [46,48,49,50].
Kết quả
Có hơn 160 nghiên cứu đã đánh giá độ chính xác của CAP trong việc định lượng HS [51]. Karlas và cộng sự đã tiến hành một phân tích tổng hợp bao gồm 2735 bệnh nhân mắc nhiều nguyên nhân bệnh gan khác nhau (viêm gan B, viêm gan C, NAFLD/NASH và các bệnh khác) để đánh giá độ chính xác của CAP (chỉ được đo bằng đầu dò M) trong phân loại HS, với mô học đối chứng. Có tương quan tốt giữa CAP và mô học gan, và có thể thiết lập các giá trị giới hạn lần lượt là 248, 268 và 280 dB/m để xác định mức độ nhiễm mỡ > S0, > S1 và > S2, với AUROC là 0,823 đối với S ≥ 0, 0,865 đối với S ≥ 1 và 0,882 đối với S = 3. Ghi nhận chỉ số khối cơ thể (BMI), bệnh tiểu đường và nguyên nhân có ảnh hưởng đáng kể và phù hợp với các giá trị CAP. Các tác giả khuyến nghị khấu trừ 10 dB/m từ giá trị CAP đối với bệnh nhân NAFLD/NASH và bệnh nhân tiểu đường, vì CAP có xu hướng đánh giá quá cao tình trạng nhiễm mỡ ở những nhóm bệnh nhân này, do ảnh hưởng của béo phì đối với các phép đo CAP. Để phù hợp với điều này, 4,4 dB/m nên được khấu trừ cho mỗi đơn vị BMI trên 25 kg/m2 và cộng thêm cho mỗi đơn vị BMI vượt quá 25 kg/m2, không phụ thuộc vào nguyên nhân của CLD [52]. Tương tự, một nghiên cứu được thực hiện bởi Ali et al. đã điều tra công dụng của VCTE bằng FibroScan trong đánh giá mức độ xơ hóa đáng kể (F ≥ 2) ở 167 bệnh nhân béo phì (BMI ≥ 40 kg/m2) đã tìm thấy các giá trị giới hạn LSM cao hơn (12,8 kPa, AUROC 0,723, CI 0,62– 0,83) là yếu tố dự đoán xơ hóa đáng kể [15].
Năm 2019, Eddowes và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu tiến cứu đa trung tâm bao gồm 450 bệnh nhân mắc NAFLD để đánh giá CAP so với LB. Họ nhận thấy độ chính xác chấp nhận được đối với CAP để chẩn đoán sự hiện diện của bất kỳ bệnh gan nhiễm mỡ nào với AUROC là 0,87 (khoảng tin cậy 95% (CI) 0,82–0,92), trong khi hiệu suất của nó đối với gan nhiễm mỡ trung bình hoặc nặng là dưới mức tối ưu (AUROC là 0,77 (95%). CI 0,71–0,82) và 0,70 (95% CI 0,64–0,75), tương ứng) [50]. Phân tích tổng hợp dữ liệu bệnh nhân gần đây nhất bao gồm 13 bài báo với 2346 bệnh nhân mắc CLD do nhiều nguyên nhân khác nhau [53]. Phương pháp tham chiếu là định lượng máu nhiễm mỡ và LB. Dữ liệu thu được bằng cách sử dụng cả hai đầu dò FibroScan (M và XL) đã được phân tích. Phân tích tổng hợp này đã chứng minh rằng các giá trị CAP bị ảnh hưởng đáng kể bởi nhiều nguyên nhân: của bệnh tiểu đường, BMI, aspartate aminotransferase và thậm chí cả giới tính (cao hơn trung bình 13 dB/m ở nam giới). Ngưỡng tối ưu và AUROC tương ứng để phát hiện bất kỳ chứng nhiễm mỡ nào (S ≥ 0) là 294 db/m (0,807) đối với NAFLD, 230 dB/m (0,769) đối với viêm gan siêu vi mạn, 274 dB/m (0,765) đối với người nghiện rượu bệnh gan và 244 dB/m (0,687) đối với các nguyên nhân khác. Trong khi CAP có thể được sử dụng để phân loại tình trạng nhiễm mỡ ở những bệnh nhân bị viêm gan siêu vi mạn (AUROC 0,847 đối với S ≥ 2), thì nó có hiệu suất dưới mức tối ưu trong NAFLD (AUROC 0,736 đối với S ≥ 2 và AUROC 0,711 đối với S = 3) [53]. Mặc dù hiệu suất của CAP trong việc phát hiện bất kỳ chứng nhiễm mỡ nào (S ≥ 1) trong NAFLD đã cho thấy độ chính xác có thể chấp nhận được (AUROC 0,807), nhưng câu hỏi chính là liệu CAP có thể được dùng để sàng lọc các cá nhân có nguy cơ chuyển hóa của bất kỳ chứng nhiễm mỡ nào hay không nhằm xác định sự hiện diện của NAFLD); điều này vẫn chưa có câu trả lời chắc chắn, do đối tượng S0 không phù hợp trong đánh giá CAP cho NAFLD. Hiệu suất của CAP cũng được nghiên cứu ở những bệnh nhân gan mạn tính tiến triển còn bù, cho thấy khả năng phân biệt tốt để phát hiện bất kỳ tình trạng nhiễm mỡ nào (AUROC 0,80; KTC 95% 0,66–0,90 ở 255 dB/m đối với S ≥ 1) [54].
Một số tác giả kiểm tra độ chính xác của CAP so với MRI-PDFF, được dùng làm phương pháp tham chiếu và báo cáo mối tương quan từ trung bình đến mạnh giữa chúng (r = 0,53–0,809, p < 0,001) [47,49,55]. Caussy et al. bao gồm 119 người trưởng thành có và không có NAFLD đã trải qua các phép đo MRI-PDFF và CAP bằng cách sử dụng đầu dò M hoặc XL. CAP đã chứng minh độ chính xác cao trong việc phát hiện các mức độ nhiễm mỡ ban đầu như được xác định bởi MRI-PDFF (điểm AUROC là 0,80 (KTC 95%: 0,70–0,90) ở ngưỡng 288 dB/m và 0,87 (KTC 95%: 0,80) –0,94) ở ngưỡng 306 dB/m đối với điểm nhiễm mỡ tương ứng ≥5% và ≥10%) [49]. Một số nghiên cứu khác báo cáo hiệu suất tốt hơn đối với CAP ở bệnh nhân NAFLD để phát hiện nhiễm mỡ S1 (AUROCs 0,95–0,97), nhưng không đủ để phân biệt giữa nhiễm mỡ trung bình và nặng [47,55].
Ở 180 bệnh nhân mắc CLD do nhiều nguyên nhân khác nhau, với LB là tham chiếu, Chan et al. đã chứng minh các giá trị giới hạn giống nhau cho CAP có thể được sử dụng cho cả đầu dò M và XL trong chẩn đoán phân loại HS [56].
Ultrasound Attenuation Parameter (UAP)
Tạo hình Suy giảm (ATI) Attenuation Imaging (ATI)
Tạo hình suy giảm là một kỹ thuật suy giảm hai chiều (2D) dựa trên B-mode US, được thực hiện trong các máy Aplio i-series US (Canon Medical Systems, Ōtawara, Nhật Bản).
ATI định lượng mức độ suy giảm chùm sóng siêu âm. Ở HS, sự suy giảm tăng lên ở những khu vực sâu. Khi thực hiện ATI, người khám đo AC, đại diện cho sự mất năng lượng của siêu âm đi qua gan, tương ứng với sự thay đổi cường độ siêu âm theo độ sâu [60]. Độ suy giảm của chùm siêu âm được tính bằng cách phân tích các tín hiệu dội lại mà đầu dò nhận được [61].
Cách tiến hành
Qua các khoảng liên sườn thích hợp đã chọn ở thùy gan phải, chế độ ATI được kích hoạt. Hình ảnh B mode hiển thị ở bên trái màn hình và hộp lấy mẫu ATI được mã hóa màu tương ứng được hiển thị ở bên phải [61]. Khi hộp lấy mẫu mã màu được định vị, các cấu trúc khác ngoài nhu mô gan (chẳng hạn như mạch máu lớn và ống dẫn mật) sẽ tự động bị loại trừ bởi thuật toán ATI. Sau đó, ROI hình thang 2 × 4 cm được đặt trong hộp lấy mẫu (Hình 1). Trong khi đặt ROI, người khám nên tránh các vùng có dạng các vùng màu cam đậm hoặc xanh đậm. Các vùng màu cam đậm đại diện cho echo từ bao gan và các chỗ màu xanh đậm là do các mạch máu gây ra [62]. Sugimoto đã thực hiện một nghiên cứu so sánh ba vị trí ROI khác nhau và kết luận nên tránh đặt ATI-ROI ở cạnh trên của hộp mẫu. Các tác giả khuyến cáo ở những bệnh nhân nghi nhiễm mỡ nặng, ATI-ROI nên được đặt ở độ sâu gấp đôi bao gan, trong khi đối với những bệnh nhân nghi nhiễm mỡ nhẹ, ATI-ROI nên được đặt ở cạnh dưới của hộp mẫu [62]. Hệ số suy giảm (AC) sau đó được đo tự động bằng phần mềm (dB/cm/MHz). ATI cũng cung cấp chỉ số độ tin cậy (R2) dẫn đến việc không có lỗi kỹ thuật của ATI [8,60]. Các giá trị R2 có thể được phân thành ba loại: kém (R2 < 0,80), tốt (0,80 ≤ R2 < 0,90) và xuất sắc (R2 > 0,90). Khi AC có giá trị R2 ≥ 0,80 cho biết phép đo hợp lệ [61]. Theo khuyến nghị do năm lần và tính kết quả trung bình [60]. Hai ưu điểm quan trọng so với CAP là khả năng chụp ảnh thời gian thực với việc tránh đo mạch máu gan hoặc tổn thương gan khu trú, cũng như thể tích mẫu lớn hơn [60]. Thông thường, giá trị IQR của ATI thu được hẹp hơn nhiều so với CAP.
Kết quả
Theo đánh giá của Lewis et al. và một số bài báo sau đó, có tổng cộng 14 nghiên cứu đã đánh giá độ chính xác của ATI trong việc định lượng H S so với các phương pháp tham chiếu, cũng như ngưỡng xác định và giá trị AUROC, được trình bày trong bảng 4. Một số tác giả đã so sánh ATI với CAP, nhưng do hiệu suất dưới mức tối ưu khi định lượng hàm lượng chất béo trong gan, hướng dẫn mới nhất của WFUMB khuyến cáo là không nên sử dụng CAP làm tiêu chuẩn tham khảo [3].
Vào năm 2021, Bae đã so sánh mức hiệu suất của các phương pháp B-mode US, MSCT, MRI-PDFF, CAP và ATI với mô học gan làm phương pháp tham chiếu ở 120 bệnh nhân đã phẫu thuật cắt bỏ gan. MRI-PDFF (AUROC 0,946) vượt trội so với các phương pháp của siêu âm (AUROC 0,761), CAP (AUROC 0,829) và MSCT (AUROC, 0,807), trong khi ATI (AUROC, 0,892) đã chứng tỏ là phương thức tốt thứ hai để phát hiện bất kỳ bệnh nhiễm mỡ nào. (≥5% tế bào gan biến đổi chất béo). Đối với gan nhiễm mỡ vừa phải (>33% tế bào gan biến đổi mỡ), tất cả các phương pháp được nghiên cứu đều cho thấy hiệu quả chẩn đoán tốt (AUROCs: MRI-PDFF 0,947, US 0,914, CAP 0,900, MSCT 0,887, ATI 0,914), không có sự khác biệt đáng kể (p > 0,05 cho tất cả [17]. Vào năm 2020, Ferraioli và cộng sự chỉ chứng minh mối tương quan vừa phải của CAP (r = 0,58) với MRI-PDFF so với ATI (r = 0,83), với AUROC của CAP thấp hơn so với ATI trong quá trình phát hiện của HS (AUROC 0,85 so với 0,92 đối với S0 so với S1–S3) [18].
Xét về độ tái lập, có đồng thuận cao giữa người quan sát (hệ số tương quan giữa các lớp (ICC) 0,87–0,96) và giữa người quan sát (ICC 0,79–0,86) đã được chứng minh khi ATI được sử dụng để định lượng HS [73,74] .
Attenuation Plane-Wave Ultrasound (Att.PLUS)
Ultrasound-Guided Attenuation Parameter (UGAP)
Tissue Attenuation Imaging (TAI) and Tissue Scatter Distribution Imaging (TSI)
Ultrasound-Derived Fat Fraction (UDFF) and Backscatter Coefficient (BSC)
Liver Fat Quantification
Techniques Based on the Envelope Statistics of the Backscattered Ultrasound
Acoustic Structure Quantification (ASQ) and Normalized Local Variance (NLV)
Định lượng cấu trúc âm (ASQ) và Chuẩn hóa biến đổi khu trú (NLV)
Công cụ ASQ được tích hợp vào Aplio XG và Aplio 500 (Canon Medical Systems, Tochigi, Japan) cũng như các thiết bị siêu âm Model 3000 (Terason, Burlington, MA, USA). NLV được triển khai trong hệ thống Aplio i900 (Canon Medical Systems, Tochigi, Japan).
Công cụ ASQ đo tỷ lệ nhiễu khu trú (FD), tỷ lệ này dựa trên sự khác biệt giữa phân bố biên độ echo lý thuyết và thực tế. Mặc dù phân phối lý thuyết dựa trên hàm mật độ xác suất (PDF, probability density function ), còn được gọi là phân phối Rayleigh (phân phối xác suất liên tục cho các biến ngẫu nhiên có giá trị dương đại diện cho một tán xạ đồng nhất lý tưởng), phân bố biên độ phản âm thực không phù hợp với điều này; phân phối do các cấu trúc thành mạch, gây ra sự không đồng nhất trong biên độ echo [95]. Sự khác biệt giữa phân phối lý thuyết và thực này cung cấp thông tin về cấu trúc của nhu mô gan. Trong trường hợp nhiễm chất béo, những phân tán này che lấp các cấu trúc nhỏ ban đầu, làm thay đổi PDF để giống với phân bố Rayleigh hơn [96]. Nói cách khác, công cụ ASQ chia nhỏ ROI chính thành nhiều micro ROIs và hiển thị biểu đồ mà giá trị trung bình và độ lệch chuẩn (SD) được lấy từ đó. Tỷ lệ FD được định nghĩa là tỷ lệ diện tích dưới đường cong giữa biểu đồ thực và biểu đồ Rayleigh [97].
Kỹ thuật NLV là một sửa đổi của chế độ ASQ bởi cùng một nhà sản xuất. Chúng có các đặc điểm vật lý giống nhau nhưng đưa ra các biến số khác nhau. Với ASQ, giá trị trung bình, độ lệch chuẩn SD, giá trị chế độ (giá trị có tần số cao hơn trong một tập hợp giá trị nhất định) và tỷ lệ FD được đo. Công cụ NLV đo giá trị trung bình và SD của nó, và không mang lại tỷ lệ FD vì NLV tập trung hơn vào tính đồng nhất của gan, trong khi tỷ lệ FD phản ánh cả tính đồng nhất và không đồng nhất của nhu mô gan [98].
Cách tiến hành
Sau khi đặt bệnh nhân ở vị trí tiêu chuẩn, chế độ ASQ được kích hoạt và đo năm lần. Về cách tiếp cận, có sự không nhất quán giữa các tác giả giữa cách tiếp cận ở thượng vị, dưới sườn và liên sườn phải; với cách tiếp cận cuối có tương quan được chứng minh với quang phổ cộng hưởng từ (MRS) [99,100]. Phạm vi lấy nét và độ sâu của hình ảnh được đặt lần lượt là 6–8 và 10–15 cm [99,101]. ROI đánh dấu càng lớn càng tốt, đồng thời tránh các mạch máu và cấu trúc đường mật. Tỷ lệ FD sau đó được phần mềm tính toán và tỷ lệ trung bình của 5 lần đo được lấy làm kết quả cuối cùng [101].
Phương pháp NLV được thực hiện bằng cách qua khoảng liên sườn, ở chế độ NLV, với đường kính ROI ≥25 mm. Phần mềm tự động đo giá trị trung bình và SD của giá trị NLV, đồng thời hiển thị biểu đồ với giá trị NLV trên trục x và tần suất xuất hiện trên trục y bên cạnh kết quả. Trung bình của năm giá trị được lấy làm kết quả cuối cùng.
Kết quả
Chúng tôi chưa tìm thấy bất kỳ nghiên cứu đã công bố nào so sánh độ chính xác của ASQ với các phương pháp tham chiếu, mặc dù có một số nghiên cứu đã so sánh nó với MRS.
Kuroda et al và Lee et al ước tính độ chính xác của tỷ lệ FD thu được thông qua ASQ khi so sánh nó với đánh giá bệnh nhiễm mỡ ở mô hình chuột. Lee et al đã thu được kết quả xuất sắc về hiệu suất chẩn đoán tỷ lệ FD khi sử dụng 28 con chuột đực, với giá trị AUROC là 1,00 đối với S1, 0,981 đối với S2 và 0,965 đối với S3 [96,102]. Cũng tác giả này đã so sánh hiệu suất chẩn đoán của ASQ với MRS ở 36 bệnh nhân nghi ngờ mắc NAFLD và nhận thấy mối tương quan tuyến tính nghịch đáng kể giữa tỷ lệ FD có nguồn gốc từ ASQ và HFF (phân lượng mỡ gan) thu được qua MRS trong cả hai lần ban đầu (ρ= −0,888, p < 0,001) và các kiểm tra tiếp theo (ρ= −0,920, p < 0,001) [101]. Kết quả tương tự đã được báo cáo bởi Karlas et al. trong nhóm thuần tập bệnh nhân đái tháo đường (n = 50) và đối chứng khỏe mạnh (n = 20), một lần nữa chứng minh mối tương quan tuyến tính nghịch giữa tỷ lệ FD và HFF (r = −0,43, p = 0,004). Các tác giả cũng tìm thấy mối tương quan chặt chẽ giữa tỷ lệ FD có nguồn gốc từ ASQ và CAP (r = −0,81, p <0,001) [97]. Mối tương quan nghịch giữa tỷ lệ FD thu được thông qua ASQ và cấp độ mô học của HS (r = −0,55; p <0,0001) cũng đã được chứng minh trong một nghiên cứu bao gồm 51 bệnh nhân bệnh gan lan tỏa [103].
Có hai bài báo đã xuất bản so sánh NLV với LB, trong đó các tác giả đã đạt được điểm giới hạn với các giá trị AUROC của họ [98,104]. Chúng tôi chưa tìm thấy nghiên cứu nào được công bố so sánh NLV với MRI-PDFF ở người.
Bae và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu tiến cứu bao gồm 194 người tham gia với các loại CLD khác nhau (n = 97) và những bệnh nhân đã ghép gan (n = 97), và đã chứng minh hiệu suất chẩn đoán tuyệt vời của NLV khi được đánh giá theo cấp độ mô học của HS. Ngưỡng NLV tối ưu cho các loại HS khác nhau là 1,095 (AUROC 0,911) đối với ≥S1, 1,055 (AUROC 0,974) đối với ≥S2 và 1,025 (AUROC 0,954) đối với ≥S3 [98]. Một nghiên cứu với thiết kế tương tự trên một nhóm gồm 34 bệnh nhân nghi ngờ mắc MAFLD (bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến chuyển hóa) được Zhao và cộng sự đăng, đã ước tính hiệu suất chẩn đoán và khả năng tái tạo của NLV bằng cách sử dụng ROI 50 mm [104]. Họ đã đạt được ngưỡng giới hạn với AUROC liên quan đối với chứng nhiễm mỡ nhẹ, trung bình và nặng lần lượt là 1,145 (AUROC 0,875), 1,1 (AUROC 0,735) và 1,1 (AUROC 0,583). Zhao et al cũng thể hiện độ lặp lại NLV xuất sắc (ICC 0,930) [104]. Cả hai nghiên cứu nêu trên đều cho thấy mức độ HS là yếu tố có ý nghĩa duy nhất ảnh hưởng đến giá trị TVQG trong phân tích đa biến (p < 0,05 cho cả hai) [98,104].
Tốc độ ước tính âm thanh (SSE) và Siêu âm sóng phẳng tốc độ âm thanh (SSp.PLUS), Speed of Sound Estimation (SSE) and Sound Speed Plane-Wave Ultrasound (SSp.PLUS)
Vào năm 2017, Imbault và đồng nghiệp đưa ra một phương pháp mới để định lượng HS từ một nghiên cứu ở Paris, Pháp. Nó được đặt tên là tốc độ ước tính âm thanh và đã có trên hệ thống siêu âm Aixplorer (SuperSonic Imagine, Aix-en-Provence, Pháp). Phiên bản mới hơn có tên siêu âm sóng phẳng tốc độ âm thanh được tích hợp trong hệ thống Aixplorer MACH 30 (Aixplorer, Supersonic Imagine).
Phương pháp này tính chính xác tốc độ âm thanh (SS) trong gan và dựa trên yếu tố tăng hàm lượng chất béo làm giảm SS [105]. SS được xác định bằng cách tăng kết hợp không gian của echo tán xạ ngược đến từ tiêu điểm được nhắm mục tiêu trong môi trường. Đầu tiên, sự biến dạng của sóng siêu âm gây ra bởi các lớp mô mỡ và các lớp cơ phải được điều chỉnh và tính vào trong phép tính SSE. Một gương phản xạ giống như điểm ảo được tạo ra để tìm và sửa các quang sai này. Sau đó, việc hiệu chỉnh ảnh hưởng của độ dày lớp bề mặt trên SSE cũng được đưa vào tính toán [106,107].
Cách tiến hành
SSE được thực hiện qua cửa sổ dưới sườn bên phải, song song với bao gan, được cẩn thận tránh các mạch máu gan lớn hoặc ngoại vật. Quá trình thu thập trong khoảng hai giây và được lưu trữ trong kho lưu trữ ảnh. SSE sau đó được tính toán bằng phần mềm thích hợp ở độ sâu 60 mm. Theo các tác giả, hai đến bốn phép đo là đủ để tính giá trị trung bình, sau đó được lấy làm kết quả cuối cùng [106,107]. Độ dày của cơ và mỡ được đo bằng siêu âm thông thường và được tích hợp vào phép tính SSE cuối cùng trong gan.
SSp.PLUS là phần mềm mới nhất được tích hợp trong hệ thống Aixplorer MACH 30 (Aixplorer, Supersonic Imagine). Theo phác đồ thu nhận đề xuất, cách tiếp cận liên sườn được sử dụng để tiếp cận thùy gan phải, ROI được xác định trong một khu vực đồng nhất không có mạch máu lớn hoặc cấu trúc đường mật và từ 3 (theo nhà sản xuất) đến 5 (theo các tác giả ) phép đo được thực hiện và biểu thị bằng m/s trong dải giá trị từ 1450 đến 1600 m/s. Giá trị cuối cùng là giá trị trung bình, với IQR/M <30% [108].
Kết quả
Hai nghiên cứu đã so sánh độ chính xác của SSE với MRI-PDFF và trong một nghiên cứu, LB cũng được sử dụng làm tiêu chuẩn tham chiêu [106,107].
Trong một nghiên cứu thí điểm, SSE được thực hiện ở 17 bệnh nhân dựa trên các phương pháp tham chiếu của MRI-PDFF và LB. SSE đã thể hiện hiệu suất chẩn đoán xuất sắc trong việc phát hiện bệnh nhân mắc HS, với ngưỡng 1,541 mm/µs (AUROC 0,942) so với MRI-PDFF (>5% đối với HS) và ngưỡng 1,555 mm/µs (AUROC 0,952) so với LB (>10% đối với HS) [107]. Những kết quả này đã được xác nhận bởi Dioguardi-Burgio et al. đồng thời, hơn một nhóm gồm 100 bệnh nhân (nhóm đào tạo N = 50 và nhóm xác nhận N = 50) đã trải qua MR bụng từ các chỉ định khác nhau. Theo kết quả MRI-PDFF, HS được phân loại là phạm vi S1 là 6,5–16,5%, phạm vi S2 là 16,5–22% và giá trị S3 ≥ 22%. Ở ngưỡng ≤ 1,537 mm/µs, SSE cho thấy khả năng chẩn đoán tốt để phát hiện bất kỳ loại HS nào (AUROC 0,882) và ở ngưỡng ≤ 1,511 mm/μs, khả năng tuyệt vời để phát hiện HS vừa-nặng (AUROC 0,989) trong nhóm đào tạo đã được hiển thị [106].
Đối với phần mềm SSp.PLUS, được đánh giá trong một nghiên cứu gồm 133 bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh gan mạn tính, sử dụng CAP làm phương pháp tham khảo. Kết quả cho thấy mối tương quan âm tính mạnh mẽ giữa SSE và CAP (r = −0,70, R2 = 0,50, p <0,001). Ngưỡng SSp.PLUS được đề xuất để dự đoán sự hiện diện của bất kỳ loại HS nào là ≤1537 m/s (AUROC 0,82) [108]. Cùng một nhóm tác giả đã thực hiện trên một nhóm gồm 215 bệnh nhân trưởng thành mắc NAFLD và cũng xác nhận mối tương quan chặt chẽ giữa SSp.PLUS và CAP (r = −0,74, p <0,001). Họ đã đề xuất một ngưỡng để phát hiện nhiễm mỡ S2–S3 (<1524 m/s, AUROC 0,88) và cũng đã tính toán các ngưỡng kép được tối ưu hóa cho gan nhiễm mỡ S ≥ 2 (SSp.PLUS ≤ 1516 m/s, độ đặc hiệu 98,36%, độ nhạy 58,74%) và để loại trừ nó (SSp.PLUS ≥ 1559 m/s, độ đặc hiệu 32,8%, độ nhạy 95,10%) [79].
Clinical Significance of Detecting and Grading Liver Steatosis
Do tỷ lệ mắc NAFLD trên toàn cầu cao, hiện là bệnh gan phổ biến nhất, cần có các phương pháp chẩn đoán đầy đủ để phát hiện và phân tầng bệnh nhân gan nhiễm mỡ [109]. Gan nhiễm mỡ được coi là một phần cấu thành của hội chứng chuyển hóa cùng với tuổi của bệnh nhân (> 50 tuổi), sự hiện diện của bệnh tiểu đường type 2 và các rối loạn chuyển hóa khác, cho thấy nguy cơ phát triển CLD và các kết quả bất lợi liên quan đến điều này [ 110,111,112]. Những bệnh nhân này cần được đánh giá về các dạng NAFLD tiến triển (chẳng hạn như NASH và sự hiện diện của xơ hóa tiến triển), vì liên quan đến tiến triển xơ hóa nhanh hơn (NASH) hoặc tử vong chung và liên quan đến gan (giai đoạn xơ hóa) [20]. Về vấn đề này, LB vẫn là điều kiện tiên quyết để chẩn đoán NASH, trong khi các xét nghiệm không xâm lấn bao gồm đo độ đàn hồi dựa trên siêu âm được sử dụng đáng tin cậy để định lượng xơ hóa, theo hướng dẫn.
Đối với các quá trình phát hiện và định lượng HS, một số điểm sẽ được xem xét.
Đầu tiên đề cập đến độ tin cậy của các kỹ thuật dựa trên siêu âm để phát hiện gan nhiễm mỡ, tức là hiệu suất phân biệt giữa bệnh nhân có hoặc không có HS. Trong khi LB và MRI-PDFF phát hiện được tích tụ chất béo >5% đáng tin cậy, nhưng xâm lấn, đắt tiền hoặc không có sẵn, đặc biệt khi có nhu cầu lặp lại trong quá trình theo dõi bệnh nhân. Mặt khác, siêu âm B-mode phổ biến rộng rãi nhưng không đủ độ nhạy để phát hiện gan nhiễm mỡ <20%. Điều này giải thích xu hướng phát triển các kỹ thuật siêu âm mới không gây ảnh hưởng và tương đối rẻ tiền, được dùng để nhận dạng và định lượng HS nhanh chóng. Tuy nhiên, nhiều kỹ thuật này vẫn cần được thử nghiệm trên các nhóm lớn độc lập dựa trên các tiêu chuẩn tham chiếu. Một vấn đề khác liên quan đến việc sử dụng chúng ở bệnh nhân NAFLD phát sinh từ việc thiết kế các nghiên cứu đánh giá các thiết bị mới để định lượng HS, vì theo định nghĩa, những bệnh nhân bị nhiễm mỡ mức độ S0 có thể không được coi là mắc NAFLD và vấn đề này đã được nhấn mạnh trong một số bài báo [53,113].
Một vấn đề khác là tác động lâm sàng của quá trình định lượng nhiễm mỡ, do các kết quả mâu thuẫn của các nghiên cứu. Trong khi các nghiên cứu trước đây không thể chứng minh mối liên quan giữa gan nhiễm mỡ đơn thuần và các kết quả lâm sàng thì một nghiên cứu đoàn hệ lớn gần đây của Thụy Điển đã cho thấy nguy cơ tử vong chung tăng lên ngay cả ở nhóm bệnh nhân này khi so sánh với đoàn hệ phù hợp từ dân số chung [ 103,114,115]. Nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ đơn thuần tăng 10,7%, ở bệnh nhân NASH không xơ hóa tăng 18,5%, bệnh nhân xơ hóa không xơ gan tăng 25,6% và bệnh nhân xơ gan tăng 25,6%. 49,4% [114]. Một nghiên cứu khác cho thấy NAFLD có mối tương quan thậm chí còn mạnh hơn với các khối u ác tính ngoài gan so với béo phì. Trong nghiên cứu này, 4722 bệnh nhân NAFLD đã được theo dõi trong 8 năm. Tổng cộng có 2224 trường hợp ác tính đã được báo cáo, trong đó ung thư đường tiêu hóa chiếm phần lớn các trường hợp. Do đó, được hỗ trợ mạnh bởi những dữ liệu này, nhiễm mỡ đơn thuần không được coi là “lành tính” về mặt tiên lượng như vẫn tin trước đây. Theo các lý thuyết hiện tại, NAFLD và NASH quay vòng qua lại một cách linh hoạt, với hầu hết bệnh nhân trải qua quá trình xơ hóa chậm [116]. Do đó, việc phát hiện sớm gan nhiễm mỡ là điều cần thiết để đưa ra chiến lược theo dõi kịp thời và hiệu quả nhằm ngăn chăn tiến triển xấu của bệnh gan.
Việc giảm HS có thể đạt được bằng cách áp dụng một số biện pháp can thiệp bằng chế độ ăn uống hoặc điều trị và điều này được theo dõi thông qua MRI-PDFF [117]. Theo nghĩa này, việc theo dõi giảm nhiễm mỡ bằng siêu âm định lượng có thể là một chỉ báo tốt về thành công điều trị, nhưng cần được đánh giá kết hợp với lâm sàng. Ngoài ra, việc theo dõi giảm nhiễm mỡ có thể là một điểm cuối quan trọng trong các thử nghiệm lâm sàng về các loại thuốc mới cho NAFLD, trong đó các phương pháp siêu âm không xâm lấn để định lượng HS và xơ hóa gan sẽ là công cụ chẩn đoán xứng đáng. Vì không có ý kiến khác, với nhiều công nghệ khác nhau, nên dùng kỹ thuật siêu âm định lượng để đánh giá HS ngay tư đầu và trong quá trình theo dõi.
Kết luận
Khi lựa chọn phương pháp nào để định lượng HS, cần tính đến một số đặc điểm, chẳng hạn như tính khả dụng, khả năng xâm lấn, chi phí, độ chính xác và độ tin cậy, đã được xác nhận theo các tiêu chuẩn tham chiếu và thực hiện với nhóm bệnh nhân đủ lớn.
Bên cạnh CAP, ATI và UGAP là những phương pháp được đánh giá rộng rãi nhất với kết quả đầy hứa hẹn, còn các phương pháp khác đang được nghiên cứu và có tiềm năng do tiện ích lâm sàng.
Theo kết quả đã công bố, có vẻ như độ chính xác của ATI và UGAP trong đánh giá HS vượt quá kết quả đạt được với CAP, nhưng đánh giá sâu hơn cần có phân tích trực tiếp, bao gồm các phương pháp siêu âm khác đối chiếu các tiêu chuẩn tham khảo như MRI-PDFF hoặc LB. Đây sẽ là một bước tiến, cùng với việc phát triển các loại thuốc mới để điều trị NAFLD, vì việc định lượng HS ngoài định lượng xơ hóa nên được xem xét trong việc đánh giá ngay tư đầu, và trong khi theo dõi những bệnh nhân này.
Khi xem xét các đặc điểm Doppler của gan nhiễm mỡ, một số tác giả đã chứng minh dòng chảy một pha trong tĩnh mạch gan ở một tỷ lệ bệnh nhân đáng kể và nhận thấy còn đặc hiệu hơn để mô tả đặc điểm của HS so với xơ gan [39,40]. Mohamadini và cộng sự báo cáo tỷ lệ mắc các dạng sóng một pha và hai pha tăng lên cùng với sự gia tăng mức độ nặng của gan nhiễm mỡ, với tỷ lệ lần lượt là 10%, 55% và 80% đối với các dạng gan nhiễm mỡ nhẹ, trung bình và nặng [39]. Những phát hiện này, với các kết quả tương tự của các tác giả khác, là do tế bào gan sưng lên do nhiễm mỡ làm giảm tính đàn hồi của bao gan và gây áp lực lên các tĩnh mạch gan [40].
Theo Alizadeh và cộng sự, sự khác biệt đáng kể cũng được phát hiện tính chất pulsatility của tĩnh mạch cửa (PV), tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của HS [40]. Có mối tương quan nghịch giữa chỉ số đập của tĩnh mạch cửa (Pulsatile Index) và mức độ nhiễm mỡ nghiêm trọng, nghi do thẩm thấu chất béo vào thành tĩnh mạch Cửa. Các rối loạn huyết động khác cũng thấy ở tĩnh mạch lách, bao gồm giảm vận tốc tâm thu đỉnh (PSV) có liên quan đến độ nặng của HS [40].
CDUS cũng đã được xác minh khi đánh giá FFI và FFS, do sự dẫn lưu tĩnh mạch bất thường thường xảy ra ở những khu vực này [41,42]. Tuy nhiên, phần lớn những thay đổi huyết động này là do sự tích tụ chất xơ trong gan, ngay cả ở những bệnh nhân có nguyên nhân bệnh gan mạn tính CLD khác, không có thâm nhiễm mỡ, như viêm gan siêu vi. Do đó, các phát hiện Doppler có thể giúp phát hiện HS dựa trên các tính năng hình B mode, nhưng không chỉ cho HS và nên không được áp dụng như vậy.
Tính điểm siêu âm bán định lượng, Semi-Quantitative Ultrasound Scores
Ba điểm bán định lượng đã được phát triển để đáp ứng nhu cầu đánh giá HS chính xác hơn: chỉ số gan thận (HRI), thang điểm Hamaguchi và chỉ số gan nhiễm mỡ siêu âm (US-FLI) [24].
Chỉ số gan thận được tính từ tỷ lệ độ sáng giữa gan và vỏ thận [25]. Quy trình bao gồm chọn 2 vùng quan tâm (ROI), bao gồm phân thùy VI của gan và cực trên vỏ thận phải. Độ sáng trung bình của ROI được xác định bằng cách sử dụng các giá trị số được gán cho các pixel thang độ xám và sau đó chỉ số này được tính toán [2]. Một số máy siêu âm thực hiện phần mềm tự động tính toán chỉ số [25,26]. Các tác giả khác đã sử dụng phần mềm riêng phân tích ảnh ở định dạng JPEG hoặc thực hiện phân tích biểu đồ trên ảnh DICOM [27,28]. Web và cộng sự đã sử dụng LB làm phương pháp tham chiếu trong một nghiên cứu trên 111 bệnh nhân mắc bệnh gan mãn tính (CLD) và các giá trị ngưỡng được đề xuất cho S1, S2 và S3 là 1,49 (AUROC 0,99), 1,86 (AUROC 0,96) và 2,23 (AUROC 0,96), tương ứng [25]. Petzold và cộng sự đã xác định giá trị ngưỡng HRI là 1,46 đối với ≥S1 với độ nhạy 42,7% và độ đặc hiệu 90,7% (AUROC 0,680) trên một nhóm gồm 157 bệnh nhân mắc CLD [29]. Gần đây, một nghiên cứu hồi cứu bao gồm 267 bệnh nhân được siêu âm bụng và LB ngẫu nhiên sau đó và chứng minh rằng HRI ≥ 1,4 tương ứng với giá trị tiên đoán dương tính (PPV) >95% đối với HS ≥ 10%, trong khi HRI ≤ 1,17 có giá trị PPV >95% đối với HS ≤ 5% [30]. Stahlschmidt và cộng sự đã chứng minh rằng HRI không phù hợp để ước tính HS ở những bệnh nhân bị xơ gan tiến triển do sự thay thế chất béo cho xơ hóa trong quá trình tiến triển của NAFLD. Trên nhóm 34 bệnh nhân nghi ngờ HS và xơ gan tiến triển, họ cho thấy mối tương quan yếu (R = 0,33; p = 0,058) về điểm số tỷ lệ chất béo thu được từ HRI và MRS, với AUROC là 0,74 khi phân biệt bình thường với nhẹ so với gan nhiễm mỡ từ trung bình đến nặng (>15% trên MRS) [31]. Tương tự, HRI không nên được sử dụng ở những bệnh nhân thận mãn tính, vì vỏ thận tăng độ hồi âm khi xơ hóa thận. Mặc dù một số tác giả đã chứng minh hiệu quả trong định lượng HS, nhưng HRI vẫn chưa được xác nhận trong các thử nghiệm lâm sàng lớn [25,27].
Để cải thiện việc đánh giá HS, Hamaguchi đã đưa ra thang điểm Hamaguchi vào năm 2007, dựa trên bốn phát hiện của siêu âm: độ tương phản echo gan thận (sự tương phản giữa nhu mô gan và thận phải), độ sáng của gan (cường độ echo cao từ nhu mô gan), giảm âm vùng sâu (sự suy giảm của echo ơ phần sâu của gan và hình ảnh cơ hoành) và làm mờ mạch máu (biên giới của các mạch gan và thu hẹp lòng mạch) [32]. Theo Hamaguchi và cộng sự, HS được xác định bằng điểm ≥2 và nhiễm mỡ trung bình-nặng bằng điểm ≥4 [32]. Sử dụng LB làm phương pháp tham chiếu, thang điểm Hamaguchi thể hiện tỷ lệ độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 91,7% và 100%, với AUROC 0,98 trong việc phát hiện HS (≥10%) ở 94 người trưởng thành Nhật Bản có bệnh gan mạn CLD [25]. Một nghiên cứu khác đã xác nhận điểm Hamaguchi ở 167 bệnh nhân có và không có NAFLD để phát hiện ≥S1, và chứng minh độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 82% và 100%, với 0,94 AUROC so với CAP là phương pháp tham chiếu [33].
Tương tự như thang điểm Hamaguchi, US-FLI dựa trên một số thông số siêu âm: độ suy giảm chùm siêu âm; tương phản về độ phản âm giữa gan và thận; hình ảnh của các mạch máu, cơ hoành và thành túi mật; cũng như sự có mặt của FFS [34,35]. NAFLD được coi là xác nhận với số điểm ≥2 [35].
Ballestri và cộng sự đã đánh giá độ chính xác của điểm US-FLI ở 53 bệnh nhân mắc HS khi loại trừ NASH [35]. Họ kết luận US-FLI là một yếu tố dự đoán độc lập về NASH (tỷ lệ chênh lệch (OR) 2,236, p = 0,007). US-FLI <4 có 94% giá trị tiên đoán âm (NPV) trong việc loại trừ NASH nghiêm trọng theo tiêu chí của Kleiner [35]. Những kết quả này đã được xác nhận trong một nghiên cứu hồi cứu bao gồm 208 bệnh nhân thuộc nhóm dân số béo phì trung bình. Các tác giả đã sử dụng LB đối chiếu, và thấy mạch máu mờ và hình ảnh thành túi mật kém rõ là các số liệu quan trọng nhất, nhưng cũng chứng minh độ chính xác kém của US-FLI trong việc phân biệt gan nhiễm mỡ với NASH khi US-FLI ≥5 ( AUROC 0,649) [36]. Vài năm sau nghiên cứu ban đầu, Ballestri đã xác định các giá trị giới hạn US-FLI cho 3 mức độ nhiễm mỡ trong nghiên cứu trên 352 bệnh nhân được sinh thiết với các CLD khác nhau, cụ thể là nhiễm mỡ nhẹ ≥2 (AUROC 0,934), trung bình ≥3 (AUROC 0,958) và nặng ≥5 (AUROC 0,954), với tỷ lệ độ nhạy cao hơn 86% và tỷ lệ độ đặc hiệu trên 87% [37].
Một bài báo được xuất bản gần đây đã so sánh US-FLI với CAP ở 96 bệnh nhân mắc NAFLD và cho thấy rằng US-FLI ≥6 có 94% PPV đối với bệnh gan nhiễm mỡ >S2, trong khi US-FLI ≤3 có NPV là 100% đối với bệnh gan nhiễm mỡ >S2, với khả năng phân biệt tốt đối với các mức độ nhiễm mỡ khác nhau (điểm AUROC là 0,88 đối với S1 và 0,90 đối với S2) [38].
Mặc dù đơn giản, nhưng cách tiếp cận bán định lượng này với HS có những hạn chế do khả năng tái lập của siêu âm không đủ, và phụ thuộc vào chất lượng máy siêu âm. Hiện tại, các máy siêu âm cao cấp có xu hướng đánh giá thấp mức độ nặng của HS do dùng công nghệ thâm nhập siêu âm tốt hơn nhằm vào những bệnh nhân ngày càng thừa cân. Theo lý luận này, hình ảnh B mode, từ các hãng máy siêu âm khác nhau, có thể không giống nhau theo trải nghiệm cá nhân.
Quantitative Ultrasound-Based Methods
Mục tiêu của các phương pháp định lượng là tìm ra mối liên hệ giữa các đặc tính vật lý của mô gan (các túi mỡ trong tế bào gan có các trở kháng khác nhau) và các tín hiệu siêu âm nhận được phân tán bởi mô. Các tín hiệu siêu âm này sau đó được phân tích để ước tính suy hao phụ thuộc vào tần số và tán xạ ngược [43].
Theo WFUMB, các kỹ thuật của siêu âm để định lượng HS được chia thành các kỹ thuật dựa trên quang phổ, ước tính hệ số suy giảm (AC) và hệ số tán xạ ngược (BSC); và các kỹ thuật dựa trên thống kê đường bao của US tán xạ ngược, đánh giá định lượng cấu trúc âm (ASQ) và chuẩn hóa biến đổi khu trú (NLV), hoặc dựa trên ước tính tốc độ âm thanh [3].
AC đo lượng năng lượng US mất đi qua gan, trong khi BSC đo năng lượng US trả về từ mô [44].
Theo Cook, việc sử dụng envelope statistic [thống kê phong bì] là một phương pháp tương đối mới, một dạng giảm kích thước được nhắm mục tiêu làm giảm biến thể ước tính và dự đoán so với các phương pháp thống kê đa biến tiêu chuẩn, bằng cách tăng kích thước mẫu lên nhiều lần [ 45].
Để hiểu rõ hơn về chủ đề này, việc phân loại các kỹ thuật khác nhau của siêu âm được sử dụng để định lượng HS được trình bày một cách có hệ thống trong Sơ đồ 2.
Spectral Based Techniques
Tham số suy giảm có kiểm soát, Controlled Attenuation Parameter (CAP)
Thông số suy giảm có kiểm soát là một tính năng thêm vào hệ thống FibroScan 502 Touch và 630 (Echosens, Paris, Pháp), được thực hiện bằng cách sử dụng đầu dò M (3,5 MHz) hoặc XL (2,5 MHz). CAP đo sự suy giảm biên độ của sóng âm qua gan là đo lượng chất béo trong tế bào gan, với kết quả trong khoảng từ 100 đến 400 dB/m [46,47]. Việc lựa chọn đầu dò thích hợp được phần mềm tích hợp tự động đề xuất tùy thuộc vào khoảng cách giữa da và gan (SCD). Trong trường hợp SCD >25 mm, nên sử dụng đầu dò XL.
Cách tiến hành
Sau khi thực hiện các hướng dẫn chung về tư thế và nhịp thở (Bảng 3), các đối tượng được quét từ khoảng liên sườn bên phải với đầu dò M hoặc XL [48,49]. Hệ thống FibroScan ước tính độ cứng của gan và CAP sử dụng cùng tín hiệu siêu âm và chỉ tính toán CAP khi LSM liên quan hợp lệ [38]. Các tiêu chí chất lượng cụ thể cho các phép đo CAP vẫn chưa được xác định rõ, mặc dù một số nghiên cứu đã chứng minh độ tin cậy tốt hơn cho các phép đo CAP khi phạm vi liên vùng (IQ) trên giá trị CAP trung bình là <30% hoặc <40 dB/m về mặt tuyệt đối. Nhưng điều này không được xác nhận trong các nghiên cứu khác [46,48,49,50].
Kết quả
Có hơn 160 nghiên cứu đã đánh giá độ chính xác của CAP trong việc định lượng HS [51]. Karlas và cộng sự đã tiến hành một phân tích tổng hợp bao gồm 2735 bệnh nhân mắc nhiều nguyên nhân bệnh gan khác nhau (viêm gan B, viêm gan C, NAFLD/NASH và các bệnh khác) để đánh giá độ chính xác của CAP (chỉ được đo bằng đầu dò M) trong phân loại HS, với mô học đối chứng. Có tương quan tốt giữa CAP và mô học gan, và có thể thiết lập các giá trị giới hạn lần lượt là 248, 268 và 280 dB/m để xác định mức độ nhiễm mỡ > S0, > S1 và > S2, với AUROC là 0,823 đối với S ≥ 0, 0,865 đối với S ≥ 1 và 0,882 đối với S = 3. Ghi nhận chỉ số khối cơ thể (BMI), bệnh tiểu đường và nguyên nhân có ảnh hưởng đáng kể và phù hợp với các giá trị CAP. Các tác giả khuyến nghị khấu trừ 10 dB/m từ giá trị CAP đối với bệnh nhân NAFLD/NASH và bệnh nhân tiểu đường, vì CAP có xu hướng đánh giá quá cao tình trạng nhiễm mỡ ở những nhóm bệnh nhân này, do ảnh hưởng của béo phì đối với các phép đo CAP. Để phù hợp với điều này, 4,4 dB/m nên được khấu trừ cho mỗi đơn vị BMI trên 25 kg/m2 và cộng thêm cho mỗi đơn vị BMI vượt quá 25 kg/m2, không phụ thuộc vào nguyên nhân của CLD [52]. Tương tự, một nghiên cứu được thực hiện bởi Ali et al. đã điều tra công dụng của VCTE bằng FibroScan trong đánh giá mức độ xơ hóa đáng kể (F ≥ 2) ở 167 bệnh nhân béo phì (BMI ≥ 40 kg/m2) đã tìm thấy các giá trị giới hạn LSM cao hơn (12,8 kPa, AUROC 0,723, CI 0,62– 0,83) là yếu tố dự đoán xơ hóa đáng kể [15].
Năm 2019, Eddowes và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu tiến cứu đa trung tâm bao gồm 450 bệnh nhân mắc NAFLD để đánh giá CAP so với LB. Họ nhận thấy độ chính xác chấp nhận được đối với CAP để chẩn đoán sự hiện diện của bất kỳ bệnh gan nhiễm mỡ nào với AUROC là 0,87 (khoảng tin cậy 95% (CI) 0,82–0,92), trong khi hiệu suất của nó đối với gan nhiễm mỡ trung bình hoặc nặng là dưới mức tối ưu (AUROC là 0,77 (95%). CI 0,71–0,82) và 0,70 (95% CI 0,64–0,75), tương ứng) [50]. Phân tích tổng hợp dữ liệu bệnh nhân gần đây nhất bao gồm 13 bài báo với 2346 bệnh nhân mắc CLD do nhiều nguyên nhân khác nhau [53]. Phương pháp tham chiếu là định lượng máu nhiễm mỡ và LB. Dữ liệu thu được bằng cách sử dụng cả hai đầu dò FibroScan (M và XL) đã được phân tích. Phân tích tổng hợp này đã chứng minh rằng các giá trị CAP bị ảnh hưởng đáng kể bởi nhiều nguyên nhân: của bệnh tiểu đường, BMI, aspartate aminotransferase và thậm chí cả giới tính (cao hơn trung bình 13 dB/m ở nam giới). Ngưỡng tối ưu và AUROC tương ứng để phát hiện bất kỳ chứng nhiễm mỡ nào (S ≥ 0) là 294 db/m (0,807) đối với NAFLD, 230 dB/m (0,769) đối với viêm gan siêu vi mạn, 274 dB/m (0,765) đối với người nghiện rượu bệnh gan và 244 dB/m (0,687) đối với các nguyên nhân khác. Trong khi CAP có thể được sử dụng để phân loại tình trạng nhiễm mỡ ở những bệnh nhân bị viêm gan siêu vi mạn (AUROC 0,847 đối với S ≥ 2), thì nó có hiệu suất dưới mức tối ưu trong NAFLD (AUROC 0,736 đối với S ≥ 2 và AUROC 0,711 đối với S = 3) [53]. Mặc dù hiệu suất của CAP trong việc phát hiện bất kỳ chứng nhiễm mỡ nào (S ≥ 1) trong NAFLD đã cho thấy độ chính xác có thể chấp nhận được (AUROC 0,807), nhưng câu hỏi chính là liệu CAP có thể được dùng để sàng lọc các cá nhân có nguy cơ chuyển hóa của bất kỳ chứng nhiễm mỡ nào hay không nhằm xác định sự hiện diện của NAFLD); điều này vẫn chưa có câu trả lời chắc chắn, do đối tượng S0 không phù hợp trong đánh giá CAP cho NAFLD. Hiệu suất của CAP cũng được nghiên cứu ở những bệnh nhân gan mạn tính tiến triển còn bù, cho thấy khả năng phân biệt tốt để phát hiện bất kỳ tình trạng nhiễm mỡ nào (AUROC 0,80; KTC 95% 0,66–0,90 ở 255 dB/m đối với S ≥ 1) [54].
Một số tác giả kiểm tra độ chính xác của CAP so với MRI-PDFF, được dùng làm phương pháp tham chiếu và báo cáo mối tương quan từ trung bình đến mạnh giữa chúng (r = 0,53–0,809, p < 0,001) [47,49,55]. Caussy et al. bao gồm 119 người trưởng thành có và không có NAFLD đã trải qua các phép đo MRI-PDFF và CAP bằng cách sử dụng đầu dò M hoặc XL. CAP đã chứng minh độ chính xác cao trong việc phát hiện các mức độ nhiễm mỡ ban đầu như được xác định bởi MRI-PDFF (điểm AUROC là 0,80 (KTC 95%: 0,70–0,90) ở ngưỡng 288 dB/m và 0,87 (KTC 95%: 0,80) –0,94) ở ngưỡng 306 dB/m đối với điểm nhiễm mỡ tương ứng ≥5% và ≥10%) [49]. Một số nghiên cứu khác báo cáo hiệu suất tốt hơn đối với CAP ở bệnh nhân NAFLD để phát hiện nhiễm mỡ S1 (AUROCs 0,95–0,97), nhưng không đủ để phân biệt giữa nhiễm mỡ trung bình và nặng [47,55].
Ở 180 bệnh nhân mắc CLD do nhiều nguyên nhân khác nhau, với LB là tham chiếu, Chan et al. đã chứng minh các giá trị giới hạn giống nhau cho CAP có thể được sử dụng cho cả đầu dò M và XL trong chẩn đoán phân loại HS [56].
Ultrasound Attenuation Parameter (UAP)
Tạo hình Suy giảm (ATI) Attenuation Imaging (ATI)
Tạo hình suy giảm là một kỹ thuật suy giảm hai chiều (2D) dựa trên B-mode US, được thực hiện trong các máy Aplio i-series US (Canon Medical Systems, Ōtawara, Nhật Bản).
ATI định lượng mức độ suy giảm chùm sóng siêu âm. Ở HS, sự suy giảm tăng lên ở những khu vực sâu. Khi thực hiện ATI, người khám đo AC, đại diện cho sự mất năng lượng của siêu âm đi qua gan, tương ứng với sự thay đổi cường độ siêu âm theo độ sâu [60]. Độ suy giảm của chùm siêu âm được tính bằng cách phân tích các tín hiệu dội lại mà đầu dò nhận được [61].
Cách tiến hành
Qua các khoảng liên sườn thích hợp đã chọn ở thùy gan phải, chế độ ATI được kích hoạt. Hình ảnh B mode hiển thị ở bên trái màn hình và hộp lấy mẫu ATI được mã hóa màu tương ứng được hiển thị ở bên phải [61]. Khi hộp lấy mẫu mã màu được định vị, các cấu trúc khác ngoài nhu mô gan (chẳng hạn như mạch máu lớn và ống dẫn mật) sẽ tự động bị loại trừ bởi thuật toán ATI. Sau đó, ROI hình thang 2 × 4 cm được đặt trong hộp lấy mẫu (Hình 1). Trong khi đặt ROI, người khám nên tránh các vùng có dạng các vùng màu cam đậm hoặc xanh đậm. Các vùng màu cam đậm đại diện cho echo từ bao gan và các chỗ màu xanh đậm là do các mạch máu gây ra [62]. Sugimoto đã thực hiện một nghiên cứu so sánh ba vị trí ROI khác nhau và kết luận nên tránh đặt ATI-ROI ở cạnh trên của hộp mẫu. Các tác giả khuyến cáo ở những bệnh nhân nghi nhiễm mỡ nặng, ATI-ROI nên được đặt ở độ sâu gấp đôi bao gan, trong khi đối với những bệnh nhân nghi nhiễm mỡ nhẹ, ATI-ROI nên được đặt ở cạnh dưới của hộp mẫu [62]. Hệ số suy giảm (AC) sau đó được đo tự động bằng phần mềm (dB/cm/MHz). ATI cũng cung cấp chỉ số độ tin cậy (R2) dẫn đến việc không có lỗi kỹ thuật của ATI [8,60]. Các giá trị R2 có thể được phân thành ba loại: kém (R2 < 0,80), tốt (0,80 ≤ R2 < 0,90) và xuất sắc (R2 > 0,90). Khi AC có giá trị R2 ≥ 0,80 cho biết phép đo hợp lệ [61]. Theo khuyến nghị do năm lần và tính kết quả trung bình [60]. Hai ưu điểm quan trọng so với CAP là khả năng chụp ảnh thời gian thực với việc tránh đo mạch máu gan hoặc tổn thương gan khu trú, cũng như thể tích mẫu lớn hơn [60]. Thông thường, giá trị IQR của ATI thu được hẹp hơn nhiều so với CAP.
Kết quả
Theo đánh giá của Lewis et al. và một số bài báo sau đó, có tổng cộng 14 nghiên cứu đã đánh giá độ chính xác của ATI trong việc định lượng H S so với các phương pháp tham chiếu, cũng như ngưỡng xác định và giá trị AUROC, được trình bày trong bảng 4. Một số tác giả đã so sánh ATI với CAP, nhưng do hiệu suất dưới mức tối ưu khi định lượng hàm lượng chất béo trong gan, hướng dẫn mới nhất của WFUMB khuyến cáo là không nên sử dụng CAP làm tiêu chuẩn tham khảo [3].
Vào năm 2021, Bae đã so sánh mức hiệu suất của các phương pháp B-mode US, MSCT, MRI-PDFF, CAP và ATI với mô học gan làm phương pháp tham chiếu ở 120 bệnh nhân đã phẫu thuật cắt bỏ gan. MRI-PDFF (AUROC 0,946) vượt trội so với các phương pháp của siêu âm (AUROC 0,761), CAP (AUROC 0,829) và MSCT (AUROC, 0,807), trong khi ATI (AUROC, 0,892) đã chứng tỏ là phương thức tốt thứ hai để phát hiện bất kỳ bệnh nhiễm mỡ nào. (≥5% tế bào gan biến đổi chất béo). Đối với gan nhiễm mỡ vừa phải (>33% tế bào gan biến đổi mỡ), tất cả các phương pháp được nghiên cứu đều cho thấy hiệu quả chẩn đoán tốt (AUROCs: MRI-PDFF 0,947, US 0,914, CAP 0,900, MSCT 0,887, ATI 0,914), không có sự khác biệt đáng kể (p > 0,05 cho tất cả [17]. Vào năm 2020, Ferraioli và cộng sự chỉ chứng minh mối tương quan vừa phải của CAP (r = 0,58) với MRI-PDFF so với ATI (r = 0,83), với AUROC của CAP thấp hơn so với ATI trong quá trình phát hiện của HS (AUROC 0,85 so với 0,92 đối với S0 so với S1–S3) [18].
Xét về độ tái lập, có đồng thuận cao giữa người quan sát (hệ số tương quan giữa các lớp (ICC) 0,87–0,96) và giữa người quan sát (ICC 0,79–0,86) đã được chứng minh khi ATI được sử dụng để định lượng HS [73,74] .
Attenuation Plane-Wave Ultrasound (Att.PLUS)
Ultrasound-Guided Attenuation Parameter (UGAP)
Tissue Attenuation Imaging (TAI) and Tissue Scatter Distribution Imaging (TSI)
Ultrasound-Derived Fat Fraction (UDFF) and Backscatter Coefficient (BSC)
Liver Fat Quantification
Techniques Based on the Envelope Statistics of the Backscattered Ultrasound
Acoustic Structure Quantification (ASQ) and Normalized Local Variance (NLV)
Định lượng cấu trúc âm (ASQ) và Chuẩn hóa biến đổi khu trú (NLV)
Công cụ ASQ được tích hợp vào Aplio XG và Aplio 500 (Canon Medical Systems, Tochigi, Japan) cũng như các thiết bị siêu âm Model 3000 (Terason, Burlington, MA, USA). NLV được triển khai trong hệ thống Aplio i900 (Canon Medical Systems, Tochigi, Japan).
Công cụ ASQ đo tỷ lệ nhiễu khu trú (FD), tỷ lệ này dựa trên sự khác biệt giữa phân bố biên độ echo lý thuyết và thực tế. Mặc dù phân phối lý thuyết dựa trên hàm mật độ xác suất (PDF, probability density function ), còn được gọi là phân phối Rayleigh (phân phối xác suất liên tục cho các biến ngẫu nhiên có giá trị dương đại diện cho một tán xạ đồng nhất lý tưởng), phân bố biên độ phản âm thực không phù hợp với điều này; phân phối do các cấu trúc thành mạch, gây ra sự không đồng nhất trong biên độ echo [95]. Sự khác biệt giữa phân phối lý thuyết và thực này cung cấp thông tin về cấu trúc của nhu mô gan. Trong trường hợp nhiễm chất béo, những phân tán này che lấp các cấu trúc nhỏ ban đầu, làm thay đổi PDF để giống với phân bố Rayleigh hơn [96]. Nói cách khác, công cụ ASQ chia nhỏ ROI chính thành nhiều micro ROIs và hiển thị biểu đồ mà giá trị trung bình và độ lệch chuẩn (SD) được lấy từ đó. Tỷ lệ FD được định nghĩa là tỷ lệ diện tích dưới đường cong giữa biểu đồ thực và biểu đồ Rayleigh [97].
Kỹ thuật NLV là một sửa đổi của chế độ ASQ bởi cùng một nhà sản xuất. Chúng có các đặc điểm vật lý giống nhau nhưng đưa ra các biến số khác nhau. Với ASQ, giá trị trung bình, độ lệch chuẩn SD, giá trị chế độ (giá trị có tần số cao hơn trong một tập hợp giá trị nhất định) và tỷ lệ FD được đo. Công cụ NLV đo giá trị trung bình và SD của nó, và không mang lại tỷ lệ FD vì NLV tập trung hơn vào tính đồng nhất của gan, trong khi tỷ lệ FD phản ánh cả tính đồng nhất và không đồng nhất của nhu mô gan [98].
Cách tiến hành
Sau khi đặt bệnh nhân ở vị trí tiêu chuẩn, chế độ ASQ được kích hoạt và đo năm lần. Về cách tiếp cận, có sự không nhất quán giữa các tác giả giữa cách tiếp cận ở thượng vị, dưới sườn và liên sườn phải; với cách tiếp cận cuối có tương quan được chứng minh với quang phổ cộng hưởng từ (MRS) [99,100]. Phạm vi lấy nét và độ sâu của hình ảnh được đặt lần lượt là 6–8 và 10–15 cm [99,101]. ROI đánh dấu càng lớn càng tốt, đồng thời tránh các mạch máu và cấu trúc đường mật. Tỷ lệ FD sau đó được phần mềm tính toán và tỷ lệ trung bình của 5 lần đo được lấy làm kết quả cuối cùng [101].
Phương pháp NLV được thực hiện bằng cách qua khoảng liên sườn, ở chế độ NLV, với đường kính ROI ≥25 mm. Phần mềm tự động đo giá trị trung bình và SD của giá trị NLV, đồng thời hiển thị biểu đồ với giá trị NLV trên trục x và tần suất xuất hiện trên trục y bên cạnh kết quả. Trung bình của năm giá trị được lấy làm kết quả cuối cùng.
Kết quả
Chúng tôi chưa tìm thấy bất kỳ nghiên cứu đã công bố nào so sánh độ chính xác của ASQ với các phương pháp tham chiếu, mặc dù có một số nghiên cứu đã so sánh nó với MRS.
Kuroda et al và Lee et al ước tính độ chính xác của tỷ lệ FD thu được thông qua ASQ khi so sánh nó với đánh giá bệnh nhiễm mỡ ở mô hình chuột. Lee et al đã thu được kết quả xuất sắc về hiệu suất chẩn đoán tỷ lệ FD khi sử dụng 28 con chuột đực, với giá trị AUROC là 1,00 đối với S1, 0,981 đối với S2 và 0,965 đối với S3 [96,102]. Cũng tác giả này đã so sánh hiệu suất chẩn đoán của ASQ với MRS ở 36 bệnh nhân nghi ngờ mắc NAFLD và nhận thấy mối tương quan tuyến tính nghịch đáng kể giữa tỷ lệ FD có nguồn gốc từ ASQ và HFF (phân lượng mỡ gan) thu được qua MRS trong cả hai lần ban đầu (ρ= −0,888, p < 0,001) và các kiểm tra tiếp theo (ρ= −0,920, p < 0,001) [101]. Kết quả tương tự đã được báo cáo bởi Karlas et al. trong nhóm thuần tập bệnh nhân đái tháo đường (n = 50) và đối chứng khỏe mạnh (n = 20), một lần nữa chứng minh mối tương quan tuyến tính nghịch giữa tỷ lệ FD và HFF (r = −0,43, p = 0,004). Các tác giả cũng tìm thấy mối tương quan chặt chẽ giữa tỷ lệ FD có nguồn gốc từ ASQ và CAP (r = −0,81, p <0,001) [97]. Mối tương quan nghịch giữa tỷ lệ FD thu được thông qua ASQ và cấp độ mô học của HS (r = −0,55; p <0,0001) cũng đã được chứng minh trong một nghiên cứu bao gồm 51 bệnh nhân bệnh gan lan tỏa [103].
Có hai bài báo đã xuất bản so sánh NLV với LB, trong đó các tác giả đã đạt được điểm giới hạn với các giá trị AUROC của họ [98,104]. Chúng tôi chưa tìm thấy nghiên cứu nào được công bố so sánh NLV với MRI-PDFF ở người.
Bae và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu tiến cứu bao gồm 194 người tham gia với các loại CLD khác nhau (n = 97) và những bệnh nhân đã ghép gan (n = 97), và đã chứng minh hiệu suất chẩn đoán tuyệt vời của NLV khi được đánh giá theo cấp độ mô học của HS. Ngưỡng NLV tối ưu cho các loại HS khác nhau là 1,095 (AUROC 0,911) đối với ≥S1, 1,055 (AUROC 0,974) đối với ≥S2 và 1,025 (AUROC 0,954) đối với ≥S3 [98]. Một nghiên cứu với thiết kế tương tự trên một nhóm gồm 34 bệnh nhân nghi ngờ mắc MAFLD (bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến chuyển hóa) được Zhao và cộng sự đăng, đã ước tính hiệu suất chẩn đoán và khả năng tái tạo của NLV bằng cách sử dụng ROI 50 mm [104]. Họ đã đạt được ngưỡng giới hạn với AUROC liên quan đối với chứng nhiễm mỡ nhẹ, trung bình và nặng lần lượt là 1,145 (AUROC 0,875), 1,1 (AUROC 0,735) và 1,1 (AUROC 0,583). Zhao et al cũng thể hiện độ lặp lại NLV xuất sắc (ICC 0,930) [104]. Cả hai nghiên cứu nêu trên đều cho thấy mức độ HS là yếu tố có ý nghĩa duy nhất ảnh hưởng đến giá trị TVQG trong phân tích đa biến (p < 0,05 cho cả hai) [98,104].
Tốc độ ước tính âm thanh (SSE) và Siêu âm sóng phẳng tốc độ âm thanh (SSp.PLUS), Speed of Sound Estimation (SSE) and Sound Speed Plane-Wave Ultrasound (SSp.PLUS)
Vào năm 2017, Imbault và đồng nghiệp đưa ra một phương pháp mới để định lượng HS từ một nghiên cứu ở Paris, Pháp. Nó được đặt tên là tốc độ ước tính âm thanh và đã có trên hệ thống siêu âm Aixplorer (SuperSonic Imagine, Aix-en-Provence, Pháp). Phiên bản mới hơn có tên siêu âm sóng phẳng tốc độ âm thanh được tích hợp trong hệ thống Aixplorer MACH 30 (Aixplorer, Supersonic Imagine).
Phương pháp này tính chính xác tốc độ âm thanh (SS) trong gan và dựa trên yếu tố tăng hàm lượng chất béo làm giảm SS [105]. SS được xác định bằng cách tăng kết hợp không gian của echo tán xạ ngược đến từ tiêu điểm được nhắm mục tiêu trong môi trường. Đầu tiên, sự biến dạng của sóng siêu âm gây ra bởi các lớp mô mỡ và các lớp cơ phải được điều chỉnh và tính vào trong phép tính SSE. Một gương phản xạ giống như điểm ảo được tạo ra để tìm và sửa các quang sai này. Sau đó, việc hiệu chỉnh ảnh hưởng của độ dày lớp bề mặt trên SSE cũng được đưa vào tính toán [106,107].
Cách tiến hành
SSE được thực hiện qua cửa sổ dưới sườn bên phải, song song với bao gan, được cẩn thận tránh các mạch máu gan lớn hoặc ngoại vật. Quá trình thu thập trong khoảng hai giây và được lưu trữ trong kho lưu trữ ảnh. SSE sau đó được tính toán bằng phần mềm thích hợp ở độ sâu 60 mm. Theo các tác giả, hai đến bốn phép đo là đủ để tính giá trị trung bình, sau đó được lấy làm kết quả cuối cùng [106,107]. Độ dày của cơ và mỡ được đo bằng siêu âm thông thường và được tích hợp vào phép tính SSE cuối cùng trong gan.
SSp.PLUS là phần mềm mới nhất được tích hợp trong hệ thống Aixplorer MACH 30 (Aixplorer, Supersonic Imagine). Theo phác đồ thu nhận đề xuất, cách tiếp cận liên sườn được sử dụng để tiếp cận thùy gan phải, ROI được xác định trong một khu vực đồng nhất không có mạch máu lớn hoặc cấu trúc đường mật và từ 3 (theo nhà sản xuất) đến 5 (theo các tác giả ) phép đo được thực hiện và biểu thị bằng m/s trong dải giá trị từ 1450 đến 1600 m/s. Giá trị cuối cùng là giá trị trung bình, với IQR/M <30% [108].
Kết quả
Hai nghiên cứu đã so sánh độ chính xác của SSE với MRI-PDFF và trong một nghiên cứu, LB cũng được sử dụng làm tiêu chuẩn tham chiêu [106,107].
Trong một nghiên cứu thí điểm, SSE được thực hiện ở 17 bệnh nhân dựa trên các phương pháp tham chiếu của MRI-PDFF và LB. SSE đã thể hiện hiệu suất chẩn đoán xuất sắc trong việc phát hiện bệnh nhân mắc HS, với ngưỡng 1,541 mm/µs (AUROC 0,942) so với MRI-PDFF (>5% đối với HS) và ngưỡng 1,555 mm/µs (AUROC 0,952) so với LB (>10% đối với HS) [107]. Những kết quả này đã được xác nhận bởi Dioguardi-Burgio et al. đồng thời, hơn một nhóm gồm 100 bệnh nhân (nhóm đào tạo N = 50 và nhóm xác nhận N = 50) đã trải qua MR bụng từ các chỉ định khác nhau. Theo kết quả MRI-PDFF, HS được phân loại là phạm vi S1 là 6,5–16,5%, phạm vi S2 là 16,5–22% và giá trị S3 ≥ 22%. Ở ngưỡng ≤ 1,537 mm/µs, SSE cho thấy khả năng chẩn đoán tốt để phát hiện bất kỳ loại HS nào (AUROC 0,882) và ở ngưỡng ≤ 1,511 mm/μs, khả năng tuyệt vời để phát hiện HS vừa-nặng (AUROC 0,989) trong nhóm đào tạo đã được hiển thị [106].
Đối với phần mềm SSp.PLUS, được đánh giá trong một nghiên cứu gồm 133 bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh gan mạn tính, sử dụng CAP làm phương pháp tham khảo. Kết quả cho thấy mối tương quan âm tính mạnh mẽ giữa SSE và CAP (r = −0,70, R2 = 0,50, p <0,001). Ngưỡng SSp.PLUS được đề xuất để dự đoán sự hiện diện của bất kỳ loại HS nào là ≤1537 m/s (AUROC 0,82) [108]. Cùng một nhóm tác giả đã thực hiện trên một nhóm gồm 215 bệnh nhân trưởng thành mắc NAFLD và cũng xác nhận mối tương quan chặt chẽ giữa SSp.PLUS và CAP (r = −0,74, p <0,001). Họ đã đề xuất một ngưỡng để phát hiện nhiễm mỡ S2–S3 (<1524 m/s, AUROC 0,88) và cũng đã tính toán các ngưỡng kép được tối ưu hóa cho gan nhiễm mỡ S ≥ 2 (SSp.PLUS ≤ 1516 m/s, độ đặc hiệu 98,36%, độ nhạy 58,74%) và để loại trừ nó (SSp.PLUS ≥ 1559 m/s, độ đặc hiệu 32,8%, độ nhạy 95,10%) [79].
Clinical Significance of Detecting and Grading Liver Steatosis
Do tỷ lệ mắc NAFLD trên toàn cầu cao, hiện là bệnh gan phổ biến nhất, cần có các phương pháp chẩn đoán đầy đủ để phát hiện và phân tầng bệnh nhân gan nhiễm mỡ [109]. Gan nhiễm mỡ được coi là một phần cấu thành của hội chứng chuyển hóa cùng với tuổi của bệnh nhân (> 50 tuổi), sự hiện diện của bệnh tiểu đường type 2 và các rối loạn chuyển hóa khác, cho thấy nguy cơ phát triển CLD và các kết quả bất lợi liên quan đến điều này [ 110,111,112]. Những bệnh nhân này cần được đánh giá về các dạng NAFLD tiến triển (chẳng hạn như NASH và sự hiện diện của xơ hóa tiến triển), vì liên quan đến tiến triển xơ hóa nhanh hơn (NASH) hoặc tử vong chung và liên quan đến gan (giai đoạn xơ hóa) [20]. Về vấn đề này, LB vẫn là điều kiện tiên quyết để chẩn đoán NASH, trong khi các xét nghiệm không xâm lấn bao gồm đo độ đàn hồi dựa trên siêu âm được sử dụng đáng tin cậy để định lượng xơ hóa, theo hướng dẫn.
Đối với các quá trình phát hiện và định lượng HS, một số điểm sẽ được xem xét.
Đầu tiên đề cập đến độ tin cậy của các kỹ thuật dựa trên siêu âm để phát hiện gan nhiễm mỡ, tức là hiệu suất phân biệt giữa bệnh nhân có hoặc không có HS. Trong khi LB và MRI-PDFF phát hiện được tích tụ chất béo >5% đáng tin cậy, nhưng xâm lấn, đắt tiền hoặc không có sẵn, đặc biệt khi có nhu cầu lặp lại trong quá trình theo dõi bệnh nhân. Mặt khác, siêu âm B-mode phổ biến rộng rãi nhưng không đủ độ nhạy để phát hiện gan nhiễm mỡ <20%. Điều này giải thích xu hướng phát triển các kỹ thuật siêu âm mới không gây ảnh hưởng và tương đối rẻ tiền, được dùng để nhận dạng và định lượng HS nhanh chóng. Tuy nhiên, nhiều kỹ thuật này vẫn cần được thử nghiệm trên các nhóm lớn độc lập dựa trên các tiêu chuẩn tham chiếu. Một vấn đề khác liên quan đến việc sử dụng chúng ở bệnh nhân NAFLD phát sinh từ việc thiết kế các nghiên cứu đánh giá các thiết bị mới để định lượng HS, vì theo định nghĩa, những bệnh nhân bị nhiễm mỡ mức độ S0 có thể không được coi là mắc NAFLD và vấn đề này đã được nhấn mạnh trong một số bài báo [53,113].
Một vấn đề khác là tác động lâm sàng của quá trình định lượng nhiễm mỡ, do các kết quả mâu thuẫn của các nghiên cứu. Trong khi các nghiên cứu trước đây không thể chứng minh mối liên quan giữa gan nhiễm mỡ đơn thuần và các kết quả lâm sàng thì một nghiên cứu đoàn hệ lớn gần đây của Thụy Điển đã cho thấy nguy cơ tử vong chung tăng lên ngay cả ở nhóm bệnh nhân này khi so sánh với đoàn hệ phù hợp từ dân số chung [ 103,114,115]. Nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ đơn thuần tăng 10,7%, ở bệnh nhân NASH không xơ hóa tăng 18,5%, bệnh nhân xơ hóa không xơ gan tăng 25,6% và bệnh nhân xơ gan tăng 25,6%. 49,4% [114]. Một nghiên cứu khác cho thấy NAFLD có mối tương quan thậm chí còn mạnh hơn với các khối u ác tính ngoài gan so với béo phì. Trong nghiên cứu này, 4722 bệnh nhân NAFLD đã được theo dõi trong 8 năm. Tổng cộng có 2224 trường hợp ác tính đã được báo cáo, trong đó ung thư đường tiêu hóa chiếm phần lớn các trường hợp. Do đó, được hỗ trợ mạnh bởi những dữ liệu này, nhiễm mỡ đơn thuần không được coi là “lành tính” về mặt tiên lượng như vẫn tin trước đây. Theo các lý thuyết hiện tại, NAFLD và NASH quay vòng qua lại một cách linh hoạt, với hầu hết bệnh nhân trải qua quá trình xơ hóa chậm [116]. Do đó, việc phát hiện sớm gan nhiễm mỡ là điều cần thiết để đưa ra chiến lược theo dõi kịp thời và hiệu quả nhằm ngăn chăn tiến triển xấu của bệnh gan.
Việc giảm HS có thể đạt được bằng cách áp dụng một số biện pháp can thiệp bằng chế độ ăn uống hoặc điều trị và điều này được theo dõi thông qua MRI-PDFF [117]. Theo nghĩa này, việc theo dõi giảm nhiễm mỡ bằng siêu âm định lượng có thể là một chỉ báo tốt về thành công điều trị, nhưng cần được đánh giá kết hợp với lâm sàng. Ngoài ra, việc theo dõi giảm nhiễm mỡ có thể là một điểm cuối quan trọng trong các thử nghiệm lâm sàng về các loại thuốc mới cho NAFLD, trong đó các phương pháp siêu âm không xâm lấn để định lượng HS và xơ hóa gan sẽ là công cụ chẩn đoán xứng đáng. Vì không có ý kiến khác, với nhiều công nghệ khác nhau, nên dùng kỹ thuật siêu âm định lượng để đánh giá HS ngay tư đầu và trong quá trình theo dõi.
Kết luận
Khi lựa chọn phương pháp nào để định lượng HS, cần tính đến một số đặc điểm, chẳng hạn như tính khả dụng, khả năng xâm lấn, chi phí, độ chính xác và độ tin cậy, đã được xác nhận theo các tiêu chuẩn tham chiếu và thực hiện với nhóm bệnh nhân đủ lớn.
Bên cạnh CAP, ATI và UGAP là những phương pháp được đánh giá rộng rãi nhất với kết quả đầy hứa hẹn, còn các phương pháp khác đang được nghiên cứu và có tiềm năng do tiện ích lâm sàng.
Theo kết quả đã công bố, có vẻ như độ chính xác của ATI và UGAP trong đánh giá HS vượt quá kết quả đạt được với CAP, nhưng đánh giá sâu hơn cần có phân tích trực tiếp, bao gồm các phương pháp siêu âm khác đối chiếu các tiêu chuẩn tham khảo như MRI-PDFF hoặc LB. Đây sẽ là một bước tiến, cùng với việc phát triển các loại thuốc mới để điều trị NAFLD, vì việc định lượng HS ngoài định lượng xơ hóa nên được xem xét trong việc đánh giá ngay tư đầu, và trong khi theo dõi những bệnh nhân này.
